Микробиота кишечника и метаболический синдром. Микробиота кишечника и ожирение


Кишечная микробиота и ожирение. Патогенетические взаимосвязи и пути нормализации кишечной микрофлоры - Терапевтический архив - 2016-09

ЖК - жирные кислоты

ИЛ - интерлейкин

ИР - инсулинорезистентность

КМБ - кишечная микробиота

КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

ЛПЛ - липопротеинлипаза

ЛПС - липополисахарид

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

СД - сахарный диабет

CCЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТМА - триметиламин

УЖХК - урсодезоксихолевая кислота

ФОС - фруктоолигосахариды

ФР - фактор роста

ФХ - фосфатидилхолин

ХС - холестерин

ChREBP (carbohydrate-responsive element-binding protein) - белок, связывающий углеводно-регуляторный элемент

FIAF - белок, подобный ангиопоэтину, или адипоцитарный фактор, индуцированный голодом

GLP-1- глюкагоноподобный пептид 1-го типа

GLP-2- глюкагоноподобный пептид 2-го типа

GPR 41 - G-protein receptor 41

PYY - пептид YY

SREBPs (sterol regulatory element-binding proteins) - белок, связывающий стеролрегуляторный элемент

TLR4 - рецепторами 4-го типа Toll-like

TMAO - триметиламин-N-оксид

α-ФНО - α-фактор некроза опухоли

 

Несмотря на масштабную работу по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (CCЗ), они продолжают занимать первое место в мировой структуре заболеваемости и смертности. В значительной степени «печальное» лидерство ССЗ связано с эпидемией ожирения. За последние 20 лет распространенность ожирения увеличилась в 2 раза. Исследование ЭССЕ-РФ показало наличие ожирения у 29,7% (каждый третий!) взрослого населения России [1].

Известно, что при одинаковом потреблении пищи и режиме физических нагрузок отмечается разная восприимчивость к увеличению или снижению массы тела [2]. Возможной причиной служит различная метаболическая активность микробиома человека, в том числе различный состав микрофлоры кишечника. Доказано влияние кишечной микрофлоры на развитие атеросклероза, ожирения, метаболического синдрома (МС), сахарного диабета (СД), неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), синдрома раздраженного кишечника [3].

Взаимосвязь кишечной микрофлоры и CCЗ объясняется многими патогенетическими звеньями, вклад которых нуждается в дальнейшем изучении. Активно обсуждается влияние характера употребляемой пищи (жирная пища), которая приводит к снижению количества бифидо- и лактобактерий, хронической эндотоксемии и воспалительному процессу, в том числе в стенке сосудов, синтезу кишечной микрофлорой регуляторных молекул (в частности, триметиламин-N-оксида - TMAO) и др. Управление кишечной микробиотой (КМБ), применение препаратов, меняющих состав микрофлоры (пробиотики, пребиотики, метабиотики), представляет собой новый подход к снижению риска развития ССЗ. В данном обзоре обсуждаются роль микрофлоры кишечника в патогенезе ожирения и ССЗ, перспективы применения лекарственных средств, влияющих на микробиом человека.

Влияние рациона на кишечную микрофлору при ожирении. Микробиом представляет собой совокупность всех микроорганизмов, населяющих организм человека. Микроорганизмы находятся в тесной симбиотической связи с человеком, что подразумевает общность метаболических путей и реакций. Биомасса микробов, заселяющих кишечник человека, составляет примерно 5% от массы тела. Микробиота (микрофлора) доминирует в клеточном составе человеческого организма. В 1 г содержимого слепой кишки обнаруживают около 2 млрд микробных клеток (более 500 видов). Число генов кишечной микрофлоры в 100-150 раз превышает собственный геном человека [4]. Максимальное число кишечных микроорганизмов содержится в толстой кишке: 1011-12 бактерий на 1 г содержимого [5]. Основными представителями кишечной микрофлоры являются бактерии типа Firmicutes (грамположительные бактерии), Bacteroidetes (грамотрицательные) и Actinobacteria (грамположительные). К Firmicutes, которые составляют 60% от всей микрофлоры, относятся классы бактерий Mycoplasma, Bacillus и Clostridium, Bacteroidetes и Actinobacteria - каждый тип по 10% от микрофлоры кишечника. В общей сложности в кишечнике насчитывается более 1000 различных видов микроорганизмов. Это своеобразная постоянно меняющаяся система, отдельный орган с множеством функций: формирование защитного барьера, участие в иммунных реакциях, регуляция водно-солевого обмена, поддержание гомеостаза, синтез витаминов, детоксикация ксенобиотиков, регуляция определенных генов, осуществление процессов пищеварения и др.

Характер питания существенно влияет на состав КМБ. Изменения в рационе приводит к 57% изменениям состава микрофлоры кишечника [6]. Доказано, что употребление пищи с высоким содержанием жиров и легкоусвояемых углеводов приводит к изменению состава кишечной микрофлоры: увеличивается доля бактерий класса Firmicutes и снижается доля Bacteroidetes. Именно Firmicutes вызывают накопление жира в организме, увеличивая добычу энергии из пищи. Анализ бактериального генома продемонстрировал подобные результаты у лиц с ожирением и С.Д. По сравнению с людьми с нормальной массой тела у пациентов с ожирением и СД отмечается увеличение количества бактерий из группы Firmicutes (Esherichia coli, Clostridium coccoides, Clostridium leptum,) и уменьшение количества Bacteroidetes (Bacteroides, Lactobacillus, Prevotella) и Actinobacteria (Bifidumbacterium) [7].

Последние научные работы подтвердили взаимосвязь риска развития ССЗ и некоторых метаболитов, образующихся при помощи кишечной микрофлоры. Эти вещества связаны с метаболизмом фосфатидилхолина (ФХ): бетаин, холин и ТМАО. Особого внимания заслуживает метаболит кишечной микрофлоры ТМАО. Показана тесная связь между увеличением концентрации ТМАО и прогрессированием атеросклероза [8].

Продукты с высоким содержанием холестерина (ХС) и жира, красное мясо, печень, яйца, молоко, сыр и др. также часто богаты ФХ, холином и L-карнитином. После употребления таких продуктов кишечная микрофлора производит из них триметиламин (ТМА), который через портальную вену попадает в печень, где под воздействием флавинмонооксидазы, образуется ТМАО. В случае ингибирования роста микрофлоры антибиотиками широкого спектра действия концентрации ТМАО резко уменьшались, что подтверждает ассоциацию с жизнедеятельностью микроорганизмов кишечника.

Однако и растительная пища может нести в себе источник ТМАО, например, бобовые, шпинат, брокколи, в которых в избытке содержится фосфатидилхолин (ФХ), трансформирующийся в холин, а далее в те же метаболиты ТМА и ТМАО. ФХ представляет собой вещество из семейства витаминов группы В. Он играет существенную роль в обмене липидов и строительстве клеточных мембран, является предшественником в синтезе нейротрансмиттера ацетилхолина, а также донором метильных групп для аминокислот [9].

В клинических исследованиях высокий уровень ТМАО независимо ассоциировался с риском развития инфаркта миокарда, инсульта, смерти от ССЗ и реваскуляризации. Обсуждается множество механизмов ускорения развития атеросклероза при высоком уровне ТМАО. Показаны эффекты TMAO на метаболизм ХС и стероидов, нарушение прямого и обратного транспорта липидов, быстрое образование «пенистых» клеток, ингибирование захвата ХС из периферических тканей и макрофагов, снижение экспрессии транспортеров ХС в энтероцитах, подавление экспрессии транспортеров желчных кислот [10].

В экспериментах на животных продемонстрирована способность ТМАО пролонгировать активность ангиотензина II, играющего основную роль в патогенезе артериальной гипертонии [11]. Влияние повышенной концентрации ТМАО в крови на увеличение риска развития ССЗ установлено у больных СД, а также у лиц с хронической сердечной недостаточностью [12]. Роль данного метаболита до конца неясна, ее еще предстоит уточнить в будущих исследованиях.

Современная модель патогенеза ожирения и ассоциированных заболеваний на фоне нарушений кишечного микробиома. Как известно, что при ожирении отмечается хроническое системное воспаление, которое связывают с секрецией провоспалительных цитокинов (интерлейкины - ИЛ, С-реактивной белок, α-фактор некроза опухоли - α-ФНО и др.) из висцеральной жировой ткани. Нарушения в составе кишечной микрофлоры приводят к усилению эффекта системного воспаления. Хроническая эндотоксемия связана с увеличением концентрации бактериальных липополисахаридов (ЛПС), которые способствуют продукции провоспалительных цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-6, α-ФНО. ЛПС связываются с рецепторами 4-го типа CD14 и Toll-like (TLR4) макрофагов, что приводит к выделению провоспалительных цитокинов из макрофагов. Провоспалительные цитокины способствуют снижению чувствительности к инсулину, усилению липогенеза в печени, воспалению с развитием стеатогепатита, инсулинорезистентности (ИР), воспалению в жировой ткани [13].

Доказано, что диета с высоким содержанием жиров приводит к увеличению концентрации ЛПС [14]. ЛПС поступает из кишечника в кровь в составе хиломикронов (интрацеллюлярно). Второй путь поступления ЛПС в кровь - через межклеточные промежутки (парацеллюлярно). Парацеллюлярный транспорт ЛПС усиливается при хроническом воспалении и нарушении защитного кишечного барьера [15]. Таким образом, пищевой жир способствует лучшему поглощению ЛПС, что приводит к изменениям в кишечной микрофлоре - уменьшению количества Eubacterium rectale, Bacteroides и Bifidobacterium [16]. В экспериментах на мышах показано, что инфузии ЛПС мышам с нормальной массой тела индуцировали печеночную ИР, нарушение толерантности к глюкозе, а также увеличение массы жировой ткани [17]. В клинических исследованиях более высокая концентрация ЛПС также отмечается у лиц с ожирением.

Хроническая эндотоксемия способствует развитию метаболических нарушений, в том числе ожирения, ИР, СД, НАЖБП. Выраженность эндотоксемии положительно коррелирует с уровнем инсулина натощак, глюкозы, общего ХС, триглицеридов (ТГ) у больных СД 2-го типа [18]. ЛПС через TLR4 нарушает функцию β-клеток поджелудочной железы, способствует ИР через подавление зависимой от глюкозы секреции инсулина. Выявлено, что запуск неалкогольного стеатогепатита во многом связан с влиянием бактериального ЛПС на купферовские клетки печени (рис. 1) [19].

Рис. 1. Метаболические расстройства при хронической эндотоксемии.

Высокая концентрация свободных жирных кислоты (ЖК) при СД и ожирении активируют TLR4 в клетках жировой ткани. Активация TLR4 необходима для привлечения макрофагов в жировую ткань и развития И.Р. Воспаление способствует развитию ИР за счет фосфорилирования инсулинорецептора 1-го типа при активации посредством α-ФНО протеинкиназы JNK1 и, возможно, IκB-киназы-β, протеинкиназы-С и mTOR. Рассматривается влияние других провоспалительных молекул микробного происхождения помимо ЛПС, например пептидогликаны, липопротеины или флагеллины. Продемонстрирована роль пептидогликанов кишечной микрофлоры и распознающих их рецепторов NOD1 в активации нейтрофилов, что не исключает их участия в развитии ИР и МС [20].

В результате употребления жирной пищи, увеличения количества протеолитических бактерий, снижения концентрации короткоцепочечных ЖК (КЦКЖ) моторика кишки подавляется. Замедление кишечного транзита увеличивает способность кишечной микрофлоры из класса Firmicutes извлекать больше энергии из питательных веществ и ее запасание, что вносит дополнительный вклад в развитие ожирения [21]. К тому же кишечная флора может уменьшить выработку белка, подобного ангиопоэтину, или адипоцитарный фактор, индуцированный голодом (FIAF), в эпителии кишечника, который ингибирует активность липопротеинлипазы (ЛПЛ). В итоге активность ЛПЛ повышается, что приводит к усиленному захвату ЖК и накоплению ТГ в адипоцитах и клетках печени [22].

Кишечная микрофлора влияет на энергобаланс за счет не только эффективного извлечения энергии из питательных веществ, но и воздействия на гены, регулирующие ее расход и запасание. В исследовании MetaHIT project изучался генный состав кишечной микрофлоры. Доказано, что у лиц с избыточной массой тела отсутствуют гены 6 видов бактерий (low gene), которые ответственны за развитие ИР и дислипидемии [23]. Низкое содержании генов данных микроорганизмов приводит к повышению уровня глюкозы, инсулина, индекса ИР, общего ХС, ТГ и снижению концентрации липопротеидов высокой плотности. Причем речь идет об уменьшении количества сахаролитических бифидо- и лактобактерий. Известно, что снижение содержания сахаролитических бактерий уменьшает выработку КЦЖК, обеспечивающих почти 20% ежедневной энергетической потребности организма, в том числе трофику эпителия, стимулируют деление эпителиальных клеток и регулируют их созревание, обеспечивают антимикробное действие, защитное действие, регулируют обмен ионов, липидов и др.

При СД 2-го типа снижается количество Clostridium coccoides, бактерий видов Roseburia и Faecalibacterium prausnitzii, Lactobacillus spp. и Bifidobacteria spp., которые производят КЦЖК - бутират. Это имеет большое значение, так как бутират является основным энергетическим субстратом для колоноцитов, играет защитную роль и участвует в репаративных процессах клеток кишечника. Бактерии, продуцирующие бутират, обеспечивают защиту против нарушений КМБ [24].

Следует отметить, что систематические изменения в составе рациона могут приводить к изменению кишечного микробиома. Так, микробиота европейских детей обеднена Bacteroidetes и обогащена Enterobacteriaceae по сравнению с диетой африканских детей из сельской местности. Это объясняется низким потреблением пищевых волокон европейцами. Предполагается, что кишечная микрофлора африканцев эволюционировала на фоне растительной пищи, что позволяет максимально извлекать энергию из пищевых волокон, а также обеспечивать защиту от воспаления и неинфекционных заболеваний кишечника [25]. Действительно, распространенность неинфекционных заболеваний кишечника и болезни Крона - наименьшая в странах Африки.

Научные исследования показали, что у вегетарианцев (не употребляющие мясо и его субпродукты, а также рыбу) и веганов (не употребляющие любую пищу животного происхождения) риск развития ССЗ гораздо меньше, чем у людей, не ограничивающих прием пищи животного происхождения, особенно мяса. У вегетарианцев и веганов отмечается увеличение количества бактерий типа Bacteroides, в то время как у людей, употребляющих как растительную, так и животную пищу, - избыток Prevotella [26]. Другие исследование показали, что у веганов и вегетарианцев численность E. coli, Enterobacteriaceae spp. меньше, чем в контрольной группе [27]. Кроме того, при вегетарианстве уменьшается количество Clostridium [28]. Состав кишечной микрофлоры меняется очень быстро. Уже через 24 ч отмечается выраженные изменения в микробиоте - увеличение количества Bacteroidetes при переходе с высокожирового рациона с низким содержанием клетчатки на гиполипидемическую диету с высоким содержанием клетчатки [29]. При назначении диеты с низким содержанием углеводов наблюдается рост численности Bacteroidetes, причем эти изменения коррелируют со степенью снижения массы тела [30].

Пути нормализации кишечной микрофлоры. Подобные положительные изменения состава кишечной микрофлоры выявлены не только на фоне изменения рациона. Активная научная дискуссия ведется в отношении различных методов, корригирующих кишечную микрофлору: применение пре-, про-, анти- и метабиотиков, трансплантация кала, а также назначение препаратов желчных кислот.

Пребиотики - вещества, которые не перевариваются ферментами желудочно-кишечного тракта и ферментируются кишечной микрофлорой. Пребиотики метаболизируются преимущественно бифидо- и лактобактериями, что стимулирует ее рост и активность. К пребиотикам относятся фруктоолигосахариды (ФОС): инулин и олигофруктоза. Пребиотики содержатся в зерновых, луке, чесноке, цикории, артишоках, спарже, отрубях и др. Их можно получить и искусственных путем, назначая пациентам в виде добавки к пище. Инулин снижает риск возникновения остеопороза за счет повышения всасывания кальция в толстой кишке, влияет на метаболизм липидов, что предотвращает прогрессирование атеросклероза и снижает вероятность развития СД [31]. Бифидобактерии ферментируют пребиотики на моносахариды и короткоцепочечные ЖК. В результате влияния на систему рецепторов белка G (GPR 41) снижается активность фактора роста (ФР) адипоцитов, активность ЛПЛ в жировых клетках, тем самым предотвращая накопление ТГ в жировой ткани и уменьшаются размеры жировых клеток. Моносахариды, образующиеся во время гидролиза пребиотиков бифидо- и лактобактериями, приводят к повышению активности двух белков печени - белка, связывающего стерол-регуляторный элемент - SREBPs (sterol regulatory element-binding proteins), и белка, связывающего углеводно-регуляторный элемент - ChREBP (carbohydrate-responsive element-binding protein). При увеличении активности ChREBP снижается концентрация глюкозы. Активация SREBPs приводит к снижению концентрации ХС и уменьшению отложения липидов в печени, что обусловливает растущий интерес к проблеме возможного влияния кишечной микрофлоры на течение НАЖБП (рис. 2).

Рис. 2. Влияние пребиотиков и бифидобактерий на липо- и глюкогенез в печени и отложение липидов в жировой ткани.

Ряд исследователей подтвердили положительное влияние пребиотиков на ожирение и М.С. Экспериментальные крысы питались обычной или богатой жирами пищей, при этом добавление ФОС редуцировало потребление энергии и аппетит, уменьшало прибавку массы тела и массу жировой ткани. При этом наблюдалось изменение уровня эндогенных кишечных пептидов - глюкагоноподобного пептида 1-го типа (ГПП-1, GLP-1), регулирующих аппетит и метаболизм [32]. Продемонстрировано снижение эндотоксемии у мышей, получавших ФОС, причем степень снижения обратно коррелировала с нарастающим уровнем бифидобактерий в кишечнике этих животных. Количество бифидобактерий коррелировало также с улучшением толерантности к глюкозе, индуцированной глюкозой секрецией инсулина и общим уровнем воспалительной активности [33]. Применение пребиотиков у мышей ApoE–/–в течение 16 нед приводило к изменению состава кишечного микробиоценоза и уменьшению размеров атеросклеротических бляшек на 35% [34]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с участием 48 взрослых лиц с ожирением добавление 20 г в день пребиотика инулина в течение 12 нед по сравнению с плацебо приводило к снижению массы тела, процентного содержания жира и снижению уровня глюкозы в крови [35].

Перспективные результаты получены в отношении лечения пациентов с ожирением пробиотиками. Пробиотики - непатогенные для человека бактерии, обладающие антагонистической активностью в отношении патогенных и условно-патогенных бактерий, обеспечивающие восстановление нормальной микрофлоры. Пробиотики могут быть включены в состав различных пищевых продуктов, включая лекарственные препараты и пищевые добавки, оказывающие положительное влияние на функции микрофлоры. В качестве пробиотиков чаще всего используются штаммы лакто- и бифидобактерий, а также пивоваренные дрожжи и некоторые штаммы кишечной палочки. Высокая концентрация в кишечнике бифидо- и лактобактерий приводит к позитивным изменениям липогенеза в печени и отложения Т.Г. Доказано, что бифидобактерии повышают активность ГПП-1 и пептида PYY, которые подавляют аппетит, снижают И.Р. Кроме того, доказано, что стимуляция роста бифидобактерий на фоне приема пребиотиков стимулирует синтез ГПП-2 в L-клетках кишечника, тем самым усиливает выработку муцина и повышает барьерную функцию кишечных эпителиоцитов (рис. 3) [36].

Рис. 3. Механизмы действия пре- и пробиотиков при ожирении.

Продемонстрировано, что количество бифидобактерий у детей отрицательно коррелирует с риском развития ожирения в детстве. Низкий уровень бифидобактерий регистрируется у лиц с ожирением и СД 2-го типа по сравнению с пациентами с нормальной или пониженной массой тела. Доказано, что применений бифидобактерий снижает уровень инсулина и нарушенную толерантность к глюкозе [37]. Использование Lactobacillus rhamnosus PL60, вырабатывающих конъюгированную линолевую кислоту, у мышей с ожирением, индуцированным диетой, способствовало сокращению жировых депо. После 8 нед приема L. rhamnosus PL60 мыши теряли массу тела без изменений в потреблении энергии, причем снижение массы белой жировой ткани наблюдалось в основном за счет уменьшения количества адипоцитов, а не их размеров. Доказано, что применение Lactobacillus у мышей с СД приводило к снижению уровня глюкозы в крови, уменьшению ожирения, замедлению атеросклероза, уменьшению воспаления (снижение продукции T-лимфоцитов CD4+, интерферона-α и ИЛ-2) [38]. Штаммы Lactobacillus rhamnosus GG и Lactobacillus sakei NR28 при приеме в течение 3 нед также способствовали уменьшению ожирения, выраженности эндотоксемии [39].

Метабиотики - препараты на основе КЦЖК, новый вид средств, улучшающих состав кишечной микрофлоры. С учетом столь выраженного влияния КЦЖК на кишечный гомеостаз, а также дефицит КЦЖК при ожирении предприняты попытки терапевтического применения КЦЖК, в частности масляной кислоты и ее солей - бутирата. В клинической практике начали использовать комбинацию метабиотика масляной кислоты и пребиотика инулина для лечения патологии толстой кишки (синдрома раздраженной кишки, антибиотикассоциированной диареи). Метабиотики восполняют дефицит бутирата, снижают воспалительную реакцию, уменьшают проницаемость слизистой оболочки; улучшают метаболизм колоноцита; создают условия для восстановления микрофлоры, останавливают атерогенез [40].

Обсуждается также применение антибиотиков у лиц с ожирением, СД и НАЖБП. Лечение пациентов с СД полимиксином В - антибиотиком, специфически подавляющим грамотрицательные микроорганизмы, редуцировало экспрессию ЛПС и проявления стеатогепатита [41].

Привлекает внимание применение препаратов ЖК, в частности урсодезоксихолевой кислоты (УДХК; урсосан) для нормализации кишечной микрофлоры. Известно, что ферменты кишечной микрофлоры осуществляют различные химические модификации ЖК: деконъюгирование, дегидроксилирование с образованием вторичных Ж.К. Большая часть ЖК (80-95%) реабсорбируются в кишечнике и после попадания в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция ЖК). Остальные 5-15% выделяются с калом в виде бактериальных метаболитов. Напомним, что при ожирении, чрезмерным употреблением пищевого жира часто обнаруживаются холестериновые камни в желчном пузыре, которые эффективно растворяются на фоне приема препаратов УДХК. Однако с учетом последних научных данных о взаимосвязи КМБ и ЖК спектр терапевтических возможностей УДХК может быть расширен. Продемонстрировано, что вторичные ЖК участвуют в поддержании нормального состава кишечной микрофлоры. В частности, вторичные ЖК блокируют превращение спор Clostridium difficile в вегетативные формы, что может быть использовано при лечении ассоциированной с приемом антибиотиков клостридиальной инфекции. В экспериментальных работах показано, что прием препаратов УДХК ингибирует рост клостридий и снижает количество рецидивов клостридиальной диареи [42].

Эти новые данные - еще один аргумент в пользу применения УДХК при ожирении. В клинической практике УДХК широко используется при ожирении и различных сопутствующих заболеваниях (одновременном наличии дислипидемии и неалкогольного стеатогепатита, при лечении желчнокаменной болезни и холестероза желчного пузыря). С учетом разнообразных плейотропных эффектов УДХК (урсосан) становится препаратом выбора у тучных пациентов с множественными заболеваниями.

Новый метод терапии - трансплантация кала (фекальной микробиоты) от здоровых добровольцев уже показал эффективность при рецидивирующих формах клостридиальной инфекции. Трансплантация кала как метод лечения ожирения нуждается в изучении, так как научные данные противоречивы. В одних работах показано, что через несколько дней после трансплантации кала доминирующими в составе микробиоты становятся представители Вacteroidetes, дефицит которых, как упоминалось ранее, наблюдается при СД и ожирении [43]. По другим данным, при лечении пациентов с рецидивирующей инфекцией Clostridium difficile в кале пациентов после трансплантации кала увеличивается количество Lachnospiraceae из типа Firmicutes, которые способствуют ожирению [44].

Таким образом, методы воздействия и спектр лекарственных препаратов, влияющих на КМБ, становятся все разнообразнее. При этом требуется более точное научное и практическое обоснование применение подобных препаратов при ожирении в экспериментальных и клинических исследованиях.

Эпидемия ожирения и СД заставляет искать новые факторы, играющие роль в развитии этих заболеваний. Кишечная микрофлора служит потенциальной мишенью для влияния на процессы атерогенеза, отложения жира и И.Р. Доказано, что нарушенный состав кишечной микрофлоры повышает риск развития ССЗ. Многообещающие результаты научных исследований указывают на преимущества включения в схемы лечения пациентов с избыточной массой тела препаратов, влияющих на кишечную микрофлору.

Конфликт интересов отсутствует.

www.mediasphera.ru

Микробиота кишечника и ожирение - 1 Февраля 2012

В последние годы была обнаружена взаимосвязь между составом микробиоты кишечника и склонностью к ожирению. Впервые данную закономерность выявили у мышей: оказалось, что мыши, получающие одинаковую (богатую полисахаридами) пищу, но имеющие различные варианты генов, отвечающих за предрасположенность к ожирению, также имеют разный состав бактерий в кишечнике.

Исходно детеныши наследуют состав микробиоты от матери, но затем у предрасположенных к ожирению мышей, вместе с увеличением массы тела, изменяется и соотношение бактерий-симбионтов в кишечнике. Как и у человека, у мышей в кишечнике преобладают бактерии, принадлежащие к двум типам - Firmicutes и Bacteroidetes. Было выявлено, что у мышей, страдающих ожирением, доля бактерий из Bacteroidetes снижается (примерно на 50%), а доля бактерий из Firmicute, наоборот, пропорционально увеличивается.

Но оказалось, что та же взаимосвязь прослеживается и у человека. Как уже упоминалось, у человека в кишечнике также преобладают бактерии, принадлежащие к двум типам - Firmicutes и Bacteroidetes (хотя видовой состав бактерий иной, чем у мышей). И было показано, что у страдающих ожирением людей доля бактерий из Bacteroidetes ниже, чем у худощавых, и эта доля повышается при снижении веса в результате применения специальных низкокалорийных диет.

Взаимосвязь между массой тела и составом микробиоты кишечника была подтверждена и в исследовании, проведенном в США с участием моно- и дизиготных близнецов женского пола и их матерей (всего 154 человека), которые либо страдали ожирением, либо имели нормальную массу тела.

В другой работе был изучен состав микробиоты у 9 людей: из них 3 человека имели нормальную массу тела, 3 человека страдали патологическим ожирением и 3 человека были после перенесения хирургической операции по шунтированию желудка. В этом исследовании было отмечено, что состав микробиоты после шунтирования желудка существенно отличается от такового у людей с нормальной массой тела и с ожирением: у перенесших эту операцию пациентов значительно возрастает доля в микробиоте бактерий, принадлежащих к Gammaproteobacteria. Предполагают, что это может быть связано как с последствиями самого хирургического вмешательства, так и с изменением характера приема пищи и пищеварения после операции.

Используя современные методы исследования, ученым удалось более точно изучить состав микробиоты – были охарактеризованы не только истинные бактерии (эубактерии), но и археи. Отмечено, что у страдающих ожирением людей повышается доля не только бактерий, принадлежащих к Prevotellaceae, которые продуцируют водород, но и метаногенных архей, принадлежащих к Methanobacteriales, которые потребляют водород. Так как такая особенность характерна именно для людей с ожирением, но не для имеющих нормальную массу тела или перенесших шунтирование желудка, то авторы исследования предположили, что именно согласованное повышение количества бактерий, производящих водород, и архей, потребляющих водород, способствует повышенному извлечению энергии из пищи в кишечнике.

На основании многочисленных полученных данных было высказано предположение, что влияние на состав микробиоты кишечника потенциально может иметь терапевтическое применение для лечения пациентов с ожирением: например, можно попытаться контролировать состав микробиоты с помощью фармацевтических, биотехнологических или иных подходов.

Эксперименты, проведенные на мышах, показали, что если провести колонизацию кишечника мышей микробиотой, характерной для мышей с ожирением, то такие животные быстро набирают избыточный вес. Если же использовать для колонизации микробиоту, характерную для худых мышей, то быстрого набора массы тела не происходит. Полагают, что микробиота может оказывать подобное действие на массу тела организма-хозяина, повышая эффективность извлечения энергии из поглощаемой пищи, прежде всего - из полисахаридов.

С другой стороны, показано, что диета существенно влияет на состав микробиоты: например, при использовании диеты с высоким содержанием жиров состав бактерий в кишечнике изменяется очень быстро – буквально за один день.

Интересно, что также обнаружена связь между компонентами системы врожденного иммунитета, склонностью к ожирению и микробиотой. Так, у мышей, у которых наблюдается недостаточность так называемого Toll-подобного рецептора 5 (перевод с английского языка названия: Toll-like receptor 5), развивается гиперфагия и инсулинорезистентность, быстро возрастает масса тела. Если после этого перенести микробиоту из кишечника таких мышей здоровым животным, то у последних развиваются признаки метаболического синдрома (инсулинорезистентности). Таким образом, микробиота кишечника может играть роль в развитии как ожирения, так и метаболического синдрома.

 

www.pharma-bio-translation.com

Микробиота кишечника и метаболический синдром | интернет

By Zoya Nesterenko|Январь 27, 2016|Новости|0 comments

В поддержании метаболического гомеостаза и развитии ожирения важную роль играет:

  • иммунная система,
  • обмен веществ,
  • микробиота кишечника.

Кишечная микробиота, взаимодействуя с рецепторами врожденного иммунитета, участвует в запуске острого воспалительного процесса, развитии ожирения и метаболического синдрома.

  • Воспалительные нарушения приводят к активации путей сигнальной трансдукции, выделению воспалительных цитокинов и хемокинов, а также клеточной миграции.
  • Увеличение инфильтрации жировой ткани макрофагами ведет к эктопическому накоплению липидов и инсулинорезистентности.

По всему миру увеличивается обеспокоенность  проблемой ожирения, являющейся причиной высокой смертности и заболеваемости людей. Известно, что в развитии ожирения могу принимать участие хронический стресс и кишечная микробиота.

Роль кишечной микробиоты в ожирении

  • В кишечном тракте находятся более 7×1013 микробных клеток, но их структура может меняться в течение жизни человека вместе с изменением экспрессии генов.
  • В зависимости от изменений генетической экспрессии при ожирении, в состав кишечной микробиоты людей и животных входят различные типы, виды и штаммы микроорганизмов.

Пробиотики, представленные штаммами Lactobacillus and Bifidobacterium, находящиеся в достаточном количестве, могут рассматриваться в качестве нового способа снижения веса.

  • Так, после лечения Lactobacillus снижалось накопление липидов и провоспалительных цитокинов в жировой ткани.
    • У людей, страдающих сахарным диабетом, так и без него пероральный прием Lactobacillus (L. acidophilus) не повлиял на системный воспалительный ответ.
      • Возможно, это было обусловлено  различиями в штаммах Lactobacillus или разными экспериментальными моделями.
  • Воздействие Lactobacillus на накопление липидов вероятно реализуется за счет активации ингибитора циркулирующей липопротеинлипазы и ангиопоэтин-подобного белка 4 (ANGPTL4), контролирующего отложение триглицеридов в адипоцитах.

Кишечная микробиота может регулировать многие метаболические процессы, включая биотрансформацию желчных кислот. Желчные кислоты могут оказывать:

  • непосредственный противомикробный эффект,
  • эффект, индуцированный противомикробными пептидами посредством фарнезоид х-рецептора (FXR, farnesoid X receptor).

Снижение уровня желчных кислот приводит к чрезмерному развитию кишечной микрофлоры и дальнейшему воспалению.

  • Некоторые представители бактерий Alistipes, Bilophila и Bacteroides толерантны к желчным кислотам и способны к подавлению других симбиотических микроорганизмов.
  • Кроме того, желчные кислоты могут контролировать гомеостаз глюкозы и ожирение. Известно, что отсутствие ядерного рецептора FXR приводит к снижению массы жировой ткани.

Функции кишечной микрофлоры:

  • модулирование иммунной толерантности,
  • регуляция развития иммунной системы, в том числе
    • развитие лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником,
  • ангиогенез,
  • регенерация эпителия в кишечнике.

Энтероциты, бокаловидые и эндокринные клетки посредством толл-подобных рецепторов (TLR) являются посредниками между организмом человека и его собственной кишечной микрофлорой.

  • После стимуляции TLR выделяются провоспалительные молекулы, которые могут быть причиной развития воспаления жировой ткани и ожирения.

Гомеостаз в кишечнике связан с другими рецепторами врожденной иммунной системы, например, NOD-подобный рецептор (nucleotide-binding oligomerization domain (NOD). Это семейство цитозольных рецепторов включает NOD1/2 и NLRPs (pyrin-domain-containingproteins).

  • После активации NLRP формируются сигнальные комплексы – инфламмасомы, которые образуют активные формы воспалительных цитокинов IL-1β и IL-18.
  • Инфламмасомы представлены различными подтипами: NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRC4, AIM Так, инфламмасома NLRC4 участвует в мукозальной защите от инфекций, а NLRP6 и NLRP3 связаны с поддержанием гомеостаза кишечной микробиоты.

Взаимосвязь ожирения и воспаления

Воспаление – это физиологический процесс, который находится под жестким контролем со стороны:

  • иммунной,
  • нервной,
  • эндокринной систем.

Нарушение регуляции иммунного ответа приводит к чрезмерной реакции и развитию ряда хронических заболеваний:

  • артериальной гипертензии,
  • болезни Альцгеймера,
  • ожирения.

Существует 5 классических признаков острого воспалительного процесса:

  • покраснение,
  • жар,
  • отек,
  • боль,
  • нарушение функции.

Эти видимые проявления являются результатом:

  • сосудистых (например, сосудистая проницаемость) изменений;
  • клеточных (например, миграция лейкоцитов) изменений в процессе воспаления.

Воспалительная реакция при ожирении имеет свои особенности, иммунный ответ снижается  как со стороны врожденного, так и приобретенного иммунитета.

  • При ожирении наблюдается воспаление жировой ткани и местная инфильтрация различными клетками:
    • моноцитами
    • макрофагами

Так, высокий уровень моноцитов находится в прямо пропорциональной зависимости   от величины подкожно-жировой клетчатки, а также жировой массы тела.

  • Моноциты, попадая в ткани, дифференцируются в макрофаги.
    • Первый тип макрофагов (М1 фенотип) выступают в качестве провоспалительных, экспрессирующих индуцибельнуюсинтазу оксида азота и провоспалительные цитокины (IL- 6 и TNF-α).
    • Второй тип (М2фенотип) экпрессирует аргиназу(Arg1) и противовоспалительный цитокин IL-10.
  • У людей с нормальной массой тела преобладают макрофаги М2 фенотипа, в то время как у тучных – М1.
  • У тучных людей C-C рецептор хемокина 2 (CCR2) преимущественно отвечает за специфический хемотаксис моноцитов в жировую ткань.
    • Естественный лиганд для этих рецепторов, хемокин CCL2, хорошо известный как MCP-1, играет важную роль в инфильтрации макрофагами жировой ткани.
    • Кроме того, в этом процессе задействованы хемокины CXCL12 и CXCL14.
    • Также в миграции макрофагов участвуют хемокин CCL5 (известный как RANTES) и его рецептор CCR
  • При воспалении жировой ткани кроме миграции макрофагов наблюдается также их пролиферация в ткани.
  • Макрофаги в жировой ткани являются источником воспалительных цитокинов у тучных людей, среди них плейотропное влияние в обмене веществ и ожирении оказывает IL- 6.
    • Sárvári с соавт. обнаружили, что в пробирке в результате поглощения макрофагами части адипоцитов  произошла активация NF-κB и секреция IL- 6.
    • Kraakman с соавт. описали макрофагальную инфильтрацию жировой ткани в результате индукции IL-6.
  • IL-6 может стимулировать синтез C-реактивного белка в печени, который связан с активацией
    • системы комплимента,
    • фагоцитоза,
    • синтеза цитокинов.
  • У людей, страдающих ожирением, высокий уровень C-реактивного белка обусловливает активный иммунный ответ и воспаление.
  • IL-6 способствует дифференциации макрофагов в М2 фенотип, повышая сенсибилизацию к IL-4.
  • Хотя инфильтрация макрофагами жировой ткани рассматривается как отличительная черта жирового воспаления, другие клетки играют важную роль в этом процессе.

У тучных молодых людей наблюдается высокое процентное содержание нейтрофилов.

  • Некоторые виды лимфоцитов, взаимодействуя с окружающими их клетками в жировой ткани, приводят к усилению или, наоборот, уменьшению воспалительного ответа.
  • Взаимодействие макрофагов и СД4+  Т-лимфоцитов  через MHC второго класса  обусловливает:
    • воспаление жировой ткани,
    • инсулинорезистентность, индуцированную ожирением.
  • T-лимфоциты CD4+ дифференцируются в различные подтипы:
    • Т-хелперы 1 (Th2),
    • Т-хелперы 2 (Th3),
    • Т-хелперы 17 (Th27),
    • T-регуляторы (Treg) .
  • В воспаленной жировой ткани количество провоспалительных Th2 и Th27 преобладает над Treg and Th.
  • Экспрессия IFN-γ оказывает регуляторный эффект на воспаление жировой ткани, так как его отсутствие приводит к
    • снижению количества TNF-α,
    • экспрессии мРНК CCL-2,
    • накопления макрофагов в жировой ткани.
  • Интересно, что отсутствие транскрипционного фактора T-bet, играющего ключевую роль в дифференцировке Th2, приводит к развитию ожирения посредством активации IL-6.
Лимфоидные клетки Роль в процессе ожирения
Th27 Количество увеличивается у тучных людей. IL-17A, ключевой цитокин Th27, активирует IL-6, IL-8и  PGE2 в адипоцитах.
Th32 Количество увеличивается у тучных людей. Роль еще не изучена.
NK клетки Участвует в дифференцировке M1 макрофагов.
iNKT Индуцирует М2 дифференцировку макрофагов и поддерживает пролиферацию Treg.
ILC2s (group 2 innate lymphoid cells) Регуляция процесса ожирения путем стимулирования расходования калорий.

TOLL-подобные рецепторы и ожирение

fphys-06-00341-g0001

Toll-подобные рецепторы (TLRs) являются главными компонентами врожденной иммунной системы.

У животных известно 12 членов семейства toll-подобных рецепторов, но изучено функционирование только первых десяти.

TLRs опосредуют распознавание патогенассоциированых молекулярных структур (PAMPs).

  • Для доступа к лигандам важное значение имеет локализация.
    • Большая часть TLRs локализуется на цитоплазматической мембране и способна распознавать поверхностные структуры микроорганизмов.
    • Рецепторы, локализованные в мембранах внутриклеточных органелл, распознают их молекулы ядерных структур.
  • TLRs способны определять большое количество различных PAMPs, включающие в себя:
    • РНК и ДНК вирусов,
    • β-глюкан грибов,
    • большое количество веществ, полученных в ходе жизнедеятельности микроорганизмов, например,
      • пептидогликан,
      • липопептиды,
      • липополисахариды,
      • липотейхоевые кислоты.
  • Несмотря на это, каждый толл-подобный рецептор способен идентифицировать только определенную группу паттернов за счет высокой специфичности их лигандов.
    • Лигандом TLR4 является бактериальный липополисахарид (ЛПС),
    • TLR2 – бактериальный пептидогликан и липопептид,
    • TLR5 – флагеллин, белок, полученный из флагеллы бактерий,
    • TLR3 – двухцепочечные молекулы РНК,
    • TLR7 – малые интерферирующие молекулы РНК,
    • Кроме сходных с  TLR7 лигандов, TLR8 способен определить одноцепочечные молекулы РНК,
    • TLR9 – неметилированные бактериальные ДНК.

Таким образом, все эти рецепторы способны к распознаванию структур большого количества микроорганизмов и последующей  активации ядерного транскрипционного фактора (NF-kB), инициирующего синтез воспалительных медиаторов.

  • Хотя большая часть TLR экспрессируется в гемопоэтических клетках, включая клетки иммунной системы, эти рецепторы также были обнаружены в мембранах адипоцитов.
    • Именно поэтому было выдвинуто предположение об их взаимосвязи с врожденным иммунным ответом и обменом веществ.
  • Предполагается, что все подтипы этих рецепторов могут находиться в жировой ткани. Однако пока в адипоцитах человека изучено функционирование только TLR2, TLR4, TLR5, а их отсутствие играет важную роль в развитии ожирения.
    • Известно, что насыщенные жирные кислоты ведут к активации TLR2, что также происходит под действием пептидогликана бактерий в кишечнике в условиях эндотоксемии.
      • Отсутствие TLR2 приводит к снижению синтеза воспалительных медиаторов и инфильтрации белой жировой ткани макрофагами.
      • Таким образом, снижение уровня TLR2 предотвращает развитие ожирения и воспаления.
    • Хотя роль TLR5 в развитии ожирения до конца не изучена, активация его сигнального пути приводит к поддержанию:
      • воспаления,
      • ожирения,
      • метаболических изменений.
      • Кроме того, активация TLR5 приводит к фосфорилированию киназы ERK1/2 (extracellular      signal-regulated kinase) и угнетению трансдукции инсулинового сигнала.

Как ожирение, так и метаболический синдром характеризуются воспалительными изменениями, опосредованными активацией сигнального пути  TLR в результате деструкции жировой ткани.

  • После активации каждый TLR соединяется с TIR (Toll/IL-1 рецептор) домен-содержащими адаптерными белками:
    • MyD88 (Myeloid differentiation primary response gene 88),
    • TRIF (TIR-domaincontaining adapter-inducing interferon-β),
    • TIRAP/MAL (Toll-interleukin 1 receptor domain containing adaptor protein/ MyD88 adapter-like),
    • TRAM (TRIF-related adaptor molecule).
      • Однако, MyD88 также используется TLRs для активации NF-κB и MAPKs (mitogen-activated protein kinases) для индукции генов воспалительных цитокинов.

TLR4 и белки сигнальной системы: цели лечения ожирения и его осложнений

Синтез провоспалительных медиаторов у людей, страдающих ожирением, как правило, определяется при повышенной экспрессии TLR4 за счет стимуляции:

  • молекулярными паттернами кишечной микробиоты (например, липополисахаридами),
  • насыщенными жирными кислотами, высокий уровень которых часто наблюдается в крови у тучных людей.

Снижение экспрессии TLR4 (например, блокирование антителами) предотвращает развитие ожирения, воспаления жировой ткани и инсулинорезистентности.

Установлено, что при ожирении активация MyD88-зависимой сигнальной цепи TLR4 приводит к стимуляции нуклеарного фактора транскрипции NF-κB, что в свою очередь обусловливает повышение экспрессии провоспалительных цитокинов IL-6 и TNF-α.

В качестве регуляторов продукции цитокинов действуют:

  • малая ГТФ-аза семейства Rab8a,
  • каталитическая субъединица γ фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3Kγ),
    • снижающие уровень провоспалительных цитокинов и повышающие уровень противовоспалительных посредством Akt/mTOR сигнального пути.
  • Киназа mTOR подавляет продукцию провоспалительных цитокинов путем ингибирования NF-κB, а после активации STAT3 увеличивается продукция противовоспалительных цитокинов, в том числе IL-10.
  • Таким образом, сигнальная система TLR-4 может регулировать воспалительный ответ за счет модуляции активности различных факторов транскрипции.

Ожирение приводит к повышению активности сигнального пути IKK-β–NF-κB в печени, являющегося первичным регулятором воспалительного ответа.

  • Этот процесс связан с жировой инфильтрацией печени,
    • при которой активируется IKK-β–NF-κB, обусловливающий синтез провоспалительных цитокинов и инсулинорезистентности.
  • При этом удаление IKK-β из миелоидных клеток повышает системную чувствительность к инсулину.
  • Удаление IKKε предотвращает развитие ожирения, воспаления и инсулинорезистентности.
  • Также известно, что IKK-β–NF-κB нейронов системы гипоталамуса участвует в развитии ожирения и инсулинорезистентности,
    • неацетилированные салицилаты, действуя на это звено патогенеза, могут стать новым решением в лечении больных сахарным диабетом.

К другим сигнальным белкам, связанным с ожирением и инсулинорезистентностью, относятся:

  • c-Jun Nh3-терминальной киназа,
  • стресс-индуцированная MAPK.
  • Han et al. доказали, что у мышей, которых отсутствовали гены JNK в макрофагах, при кормлении пищей с высоким содержанием жира сохранялась инсулиночувствительность, но развивалось ожирение.
  • Однако при отсутствии генов JNK в негемопоэтических клетках наблюдалось:
    • улучшение чувствительности к инсулину,
    • снижение прибавки в весе, возможно, за счет увеличения скорости обмена веществ.
  • В условиях ожирения, индуцированного воспалением, удаление генов JNK сокращает:
    • количество макрофагов с M2 фенотипом,
    • инфильтрацию жировой ткани макрофагам,
    • уровень воспалительных цитокинов.

Среди этих цитокинов в развитии инсулинорезистентности участвует IL-6.

  • Продукция IL-6 макрофагами в результате активации JNK стимулирует липолиз в белой жировой ткани, который, в свою очередь, приводит к увеличению продукции глюкозы печенью.
  • Также недостаточность JNK в ЦНС, особенно в гипоталамо-гипофизарной оси, приводит к улучшению инулиночувствительности и снижению массы тела.

Из сигнальных белков, участвующих в развитии ожирения и воспаления, PI3K рассматривается как основная мишень для лечения ожирения.

  • PI3K относится к семейству ферментов, фосфорилирующих фосфатидилинозитол для образования вторичных посредников.
    • Так, на основном этапе клеточной миграции происходит возбуждение различных рецепторов (например, рецепторы, сопряженные с G-белками или рецепторные тирозинкиназы), что обусловливает стимуляцию PI3Kγ, активирующего интегрины α4β1 в миелоидных клетках.
  • Таким образом, удаление PI3Kγ снижает провоспалительную инфильтрацию жировой ткани макрофагами.
  • У мышей ингибирование изоформ PI3Kβ и PI3Kγ привело к снижению веса за счет повышения расходования энергии.
  • Кроме того, удаление PI3Kγ влечет повышение системной инсулиночувствительности, снижая риск развития осложнений ожирения.

Из чего следует, что ось TLR4/PI3Kγ важна не только для иммунных клеток.

  • Отсутствие TLR4 в гепатоцитах служит причиной улучшения толерантности к глюкозе и повышения инсулиночувствительности, что ослабляет воспалительный ответ.
  • В свою очередь, активизация PI3Kγ в негемопоэтических клетках стимулирует инсулинорезистентность у мышей в условиях высококалорийного питания.

fphys-06-00341-g0002

Источники:

  1. Cavalcante-Silva LHA, Galvão JGFM, da Silva JS de F, de Sales-Neto JM, Rodrigues-Mascarenhas S. Obesity-Driven Gut Microbiota Inflammatory Pathways to Metabolic Syndrome. Frontiers in Physiology. 2015;6:341. doi:10.3389/fphys.2015.00341.

actendocrinology.ru

Есть ли связь между кишечными бактериями и лишним весом?

Возможно, вы слышали об исследовании, в ходе которого ученые пересадили кишечные бактерии от мышей с ожирением худым мышам, в результате чего последние начали набирать вес. В нескольких исследованиях была продемонстрирована изменчивость микробиоты среди худых и тучных людей. Похоже, что бактериальные виды, населяющие кишечник, могут быть своего рода волшебной таблеткой, запускающей потерю веса. На самом деле, никакой магии здесь нет: профиль кишечной микробиоты в первую очередь является результатом того, что мы едим.

Микробиота, стройность и ожирение

Подавляющее большинство наших кишечных бактерий делится на два вида: фирмикуты и бактероидеты. У мышей также преобладают два этих вида. Мыши, у которых с помощью генной инженерии развилось ожирение, больше фирмикутов и меньше бактероидетов по сравнению с их стройными соплеменниками. Аналогичным образом, у особей, которые питались стандартно (например, как среднестатистический западный человек) и, следовательно, поправлялись, также было выше содержание фирмикутов, по сравнению с животными на контрольной диете.

Когда микробиота мышей с ожирением пересаживается мышам, в кишечнике которых нет бактерий, они набирают вес. Когда мыши с ожирением, «соблюдающие» западную диету, переходят на стандартную диету и сбрасывают лишний вес, соотношение фирмикутов и бактероидетов меняется. Отсюда несложно сделать вывод: высокий уровень фирмикутов по отношению к бактероидетам и ожирение идут рука об руку.

Может быть, тучным людям стоит начать принимать пробиотики с большим количеством бактероидетов, а не фирмикутов? Но спешить не стоит, ведь все не так просто.

После этих исследований на мышах ученые стали заявлять, что у тучных людей тоже выше уровень фирмикутов по отношению к бактероидетам по сравнению со стройными людьми. Тем не менее, в других исследованиях, в том числе более крупных с использованием данных из проекта Human Microbiome Project, такая разница не обнаружена.

В этих исследованиях обнаружено еще одно интересное различие: у тучных людей менее богатая, менее разнообразная микробиота, а у стройных – в кишечнике обитает больше разнообразных микробов. Это различие наблюдается не только при ожирении; низкое содержание и разнообразие микробов также связано с резистентностью к инсулину и маркерам воспаления.

Чтобы создать богатую, разнообразную микробиоту, надо кормить себя и микробов-обитателей кишечника продуктами, укрепляющими здоровье. Микробный профиль в кишечнике податлив, то есть каждый из нас может изменить собственную микробиоту.

Видео о микробиоте

Диета, клетчатка и микробная ферментация

Питательные вещества, которыми наша пища снабжает кишечную микробиоту, определяет, какие виды бактерий процветают, а какие – нет. Относительно низкое микробное разнообразие в западных странах по сравнению с традиционными охотниками-собирателями и сельским аграрным населением, как полагают, стимулируется диетой с низким содержанием растительных волокон. Количество и разнообразие растительных полисахаридов (например, клетчатка и резистентный крахмал) являются основными факторами, определяющими состав и функции микробиоты.

Одним из преимуществ богатых клетчаткой продуктов является то, что они помогают сохранить защитный слой муцина над клетками толстого кишечника. Без достаточного количества растительных волокон, разрастаются бактерии, которые питаются полисахаридами, составляющими слой муцина. В результате этого стенки толстой кишки становятся более уязвимыми для вредных бактерий, а барьер между ЖКТ и остальной частью тела нарушается.

Кроме того, микробиота влияет не только на здоровье кишечника. Она производит витамины, защищает нас от патогенных микроорганизмов, приносит пользу иммунной системе, а также облегчает извлечение энергии из пищи. Эти организмы также преобразуют растительные полисахариды (такие как клетчатка и резистентный крахмал) в короткоцепочечные жирные кислоты. Так, бутират является источником энергии для эпителиальных клеток кишечника и может защитить от канцерогенных изменений в этих клетках. Пропионат действует в качестве сигнальной молекулы в стенке толстой кишки, способствуя повышению чувствительности к инсулину по всему телу и уменьшению аппетита. Ацетат модулирует экспрессию гена в желудочно-кишечном тракте и других тканях.

Таким образом, определенные последствия для здоровья могут быть связаны с продуктами микробной ферментации, которые затем всасываются в кровоток и мигрируют в разные части тела.

ТМАО – это пример того, как плохое питание приводит к нездоровой микробиоте, производящей вредные продукты брожения. ТМАО вырабатывается из карнитина, аминокислоты, которой изобилуют продукты животного происхождения, особенно красное мясо. В растительной пище карнитина мало или нет совсем. TMAO (триметиламин-N-оксид) представляет собой провоспалительную молекулу, связанную с угрозой для сердечно-сосудистой системы.

Кишечные бактерии людей, которые едят больше продуктов животного происхождения, стимулируют большую выработку TMAO по сравнению с людьми, которые едят мало продуктов животного происхождения или не едят совсем. ТМАО способствует развитию атеросклеротических бляшек, замедляя удаление холестерина из артериальной стенки у мышей. В организме человека сочетание высокого уровня карнитина и повышенного TMAO связано с увеличением вероятности сердечно-сосудистых заболеваний или осложнений (инфаркт миокарда и инсульт). Таким образом, регулярное употребление в пищу карнитин-содержащих продуктов (например, красного мяса) способствует росту кишечных бактерий, которые охотнее преобразуют карнитин в TMAO, стимулирующий недуги сердца.

Кишечная микробиота – еще один способ влияния диеты на здоровье человека

Когда вы переходите на более здоровую, богатую клетчаткой диету (или наоборот), ваша микробиота быстро реагирует (в течение нескольких дней). Поддержание такой диеты изо дня в день сохраняет благоприятные бактериальные виды. Долгосрочное соблюдение полезного рациона связано с хорошим микробным профилем.

Таким образом, из ранних исследований мышей мы узнали, что существует магическая кишечная микрофлора, которая не дает нам прибавлять в весе. Но все это лишь дополнительные доказательства того, что было ясно всегда. Стройность – это здоровая диета с высоким содержанием клетчатки и растительных продуктов.

www.nazdor.ru

Зависимость питания, похудения от микробиоты кишечника

К диетологии и различным системам питания всегда было приковано огромное внимание, этими вопросами ежедневно интересуются миллионы людей, которые решили кардинально изменить свою жизнь и избавиться от лишнего веса. Скорость и интенсивность ухода жировых отложений зависит от большого количества внутренних факторов и условий, а именно: состояния здоровья, регулярности и продолжительности физических нагрузок, выбранной модели пищевого поведения или диеты, а также от состояния кишечной флоры, которая имеет название микробиота кишечника.

питание и микробиота кишечника

 

 

 

 

 

 

Микробиота кишечника и как ее состояние влияет на многие функции организма

Микробиота кишечника — благоприятная кишечная микрофлора, имеющая важнейшее значение для правильного функционирования всего организма, так как она напрямую влияет на процессы обмена веществ, производство энергии, выработку иммунитета и поддержания центральной нервной системы. Но так можно характеризовать микробиоту тех людей, которые ведут правильный образ жизни, получают порционное сбалансированное питание с большим количеством клетчатки, свежих овощей и фруктов, а также кисломолочных продуктов.

На микробиоту кишечника оказывают влияние следующие условия:

  •  состояние здоровья внутренних органов,
  • возраст,
  • образ жизни (в том числе употребление алкоголя, неправильное питание),
  • состояние нервной системы,
  • генетические факторы,
  • принимаемые лекарственные препараты, в особенности антибиотики и гормоны.

Влияние микробиоты на ожирение

Многочисленные исследования ученых и диетологов доказали на практике, что кишечная микробиота оказывает прямое воздействие на набор лишней массы. Нарушение баланса бактерий, называемый дисбиозом, приводит к частым перееданиям, а неиспользованные калории впоследствии превращаются в жировые ткани, постепенно нарастающие по всему организму. Сахарный диабет, повышенный уровень глюкозы и инсулина в крови, преобладание жирной пищи в рационе негативно влияет на состояние макробиоты, вызывая быстрое накапливание лишней массы и последующее ожирение.

нормализация кишечной микрофлоры

 

 

 

 

 

Нормализация кишечной микробиоты

Здоровый кишечник — первый шаг на пути к здоровью всего организма, поэтому перед началом и практикованием строгих диет, необходимо наладить работу кишечного тракта и нормализовать микробиоту. Правильное пищеварение и высокий уровень метаболизма будут способствовать быстрой переработке пищи, отличной всасываемости питательных веществ и витаминов.

4 шага к нормализации микрофлоры кишечника

  • 1 шаг. Правильное сбалансирование питание, которое не допускает переедания, излишек животных и растительных жиров. В рацион лучше ввести большое количество клетчатки, свежих овощей и фруктов, натуральных круп и других, не обработанных промышленным способом продуктов.
  • 2 шаг. Активный образ жизни и регулярные физические нагрузки не только восстановят тонус и укрепят мышечный каркас, но и улучшат настроение, помогут бороться с депрессией и апатией, будут способствовать расходу всех энергетических запасов организма.
  • 3 шаг. Отказ от вредных привычек, а именно чрезмерного употребления алкоголя, курения, частого поедания фаст-фуда и других полуфабрикатов.
  • 4 шаг. Медикаментозная профилактика в случае серьезных хронических нарушений пищеварения. Также эффективно включение в рацион большого количества кисломолочных продуктов, содержащих полезные бактерии и пробиотики.

Комплексный подход позволит контролировать все жизненно-важные процессы и факторы, влияющие на состояние желудочно-кишечного тракта и микробиоту кишечника.

like-site.ru

Новые функции кишечной микрофлоры

Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Мы есть то, что мы едим». Так говорил Гиппократ. Но мог ли он себе представить, насколько он был прав? Судя по последним научным данным, потребляемая пища очень сильно влияет на нашу кишечную микрофлору, которая в конечном счете влияет на наш организм. Причем влияет вполне осязаемо — например, меняя наш вес! Получается замкнутый круг: человек — микрофлора — человек.

Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2016.

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма «Атлас».

Спонсор публикации этой статьи — Алексей Петрович Семеняка.

Давно известна роль кишечной микрофлоры в регуляции многих процессов организма. К примеру, она формирует защитный барьер слизистой оболочки кишечника, стимулирует иммунную систему [1], нейтрализует токсины, продуцирует витамины, переваривает клетчатку и многое-многое другое. Но наука, как известно, не стоит на месте, и появляются новые данные. Так, например, теперь рассматривается взаимосвязь между состоянием кишечной микрофлоры и ожирением, а также развитием сахарного диабета (СД) 2-го типа!

Что такое нормофлора и каковы ее функции

Напомним, что представляет собой нормальная микрофлора человека. Нормофлора (микрофлора в нормальном состоянии, или эубиоз) — это совокупность микробных популяций отдельных органов и систем, характеризующаяся определенным качественным и количественным составом и поддерживающая биохимическое и иммунологическое равновесие, необходимое для сохранения здоровья человека.

Кишечный микробиом, упоминаемый некоторыми авторами как отдельный орган, несет ответственность за метаболические процессы в организме (рис. 1). Бактерии инактивируют ферменты, гормоны, токсины, разлагают желчные кислоты, нейтрализуют аллергены, образуют молочную кислоту, что помогает пищеварению, способствуют всасыванию витаминов D и B12, кальция и железа в кишечнике, а также синтезируют витамины B1, B2, B6, B12, H, К, C, никотиновую, пантотеновую и фолиевую кислоты [2]. Микрофлора определяет в значительной степени не только физическую составляющую человеческой жизни, но и психическую. Обнаружено, что отходы жизнедеятельности бактерий могут непосредственно влиять на мозг. Например, как минимум два типа кишечных бактерий производят γ-аминомасляную кислоту (ГАМК) [3] — нейромедиатор, ответственный за своевременное гашение процессов возбуждения в центральной нервной системе, а возможно, и помогающий поддерживать нормальный сон и усваивать глюкозу [4]. А последние научные разработки касаются связи состава кишечной микробиоты с проявлением аутизма и депрессии.

Функции нормальной микрофлоры

Рисунок 1. Основные функции нормальной микрофлоры.

Метаболическая активность кишечной микробиоты, помимо удовлетворения собственных нужд бактерий, способствует извлечению калорий из потребляемой хозяином пищи, помогает запасать эту энергию в его жировых депо, то есть формировать жировую ткань. В экспериментах с гнотобиотическими (безмикробными) и заселенными определенными бактериями мышами было показано, что кишечная микрофлора обеспечивает разложение неперевариваемых хозяином полисахаридов пищи до усваиваемых форм — но это сложно назвать новостью. Находкой же стало то, что этот процесс сопровождался усилением всасывания моносахаридов из кишечника и их поступления в воротную вену — возможно, благодаря повышению плотности капиллярной сети в слизистой оболочке тонкой кишки под влиянием микробиоты. Это вело к усилению печеночного липогенеза, то есть синтеза жирных кислот из углеводов. Дело в том, что клетки печени реагируют на повышение уровня глюкозы и инсулина в крови экспрессией генов транскрипционных факторов ChREBP и SREBP-1, которые активируют гены биосинтеза триглицеридов, то есть жиров. Усиление выработки этих транскрипционных факторов и наблюдали после заселения мышиных кишечников микробиотой. Кроме того, кишечные бактерии помогали размещать новопроизведенные триглицериды в жировых клетках (адипоцитах), вмешиваясь в работу хозяйских генов: микрофлора увеличивала активность необходимой для этого липопротеинлипазы, подавляя в эпителии тонкого кишечника синтез ее ингибитора.

Однако здесь стоит напомнить, что речь шла о мышах, о конкретном энтеротипе их микрофлоры (биоценозе, в котором преобладают определенные группы бактерий) и вообще о базовых функциях микробиоты. Поэтому не нужно на основании этой работы делать вывод о вредном влиянии любых кишечных бактерий на хозяина, просто именно так появилась гипотеза о множественных и взаимосвязанных механизмах влияния кишечной микробиоты на энергетический обмен хозяина, а с ней и надежда на то, что коррекция этого влияния поможет справиться с эпидемией ожирения [5]. Авторы работы предположили, что микробный «биореактор» у одного индивида может быть более энергоэффективным, чем у другого. И факторы, влияющие на это, мы еще затронем.

Микрофлора у людей с нормальным весом и с ожирением различается

Недавние эксперименты показали, что изменения микрофлоры относятся к причинам ожирения, а не к его следствиям. Если кишечник гнотобиотических мышей заселить микробиотой мышей с ожирением, животные будут набирать вес быстрее, чем в случае пересадки бактерий от худых мышей. Более того, по составу микробиоты можно с 90-процентной вероятностью предсказать, есть ли у человека ожирение [6]. Только представьте! А теперь вообразите, что, изменяя состав кишечной микрофлоры человека, можно будет регулировать его вес (рис. 2).

Состав микрофлоры кишечника тучного человека

Рисунок 2. Чем примечателен состав микрофлоры кишечника тучного человека?

Многократно выявляли, что при ожирении увеличивается количество представителей типа Firmicutes (например, Clostridium coccoides, C. leptum) и семейства Enterobacteriaceae (Esherichia coli). В то же время снижается количество представителей типа Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella), сокращаются популяции бактерий родов Bifidobacterium и Lactobacillus [7]. Ранее было показано, что высокожировая диета способствует воспалению слизистой оболочки кишечника, опосредованному снижением численности лактобактерий. Это воспаление предрасполагает к развитию ожирения и инсулинорезистентности, то есть СД 2-го типа. В 2016 году в экспериментах с мышами удалось установить связь между этими состояниями и дефицитом конкретных штаммов Lactobacillus reuteri в пейеровых бляшках. Дело в том, что богатая жирами пища обеспечивает отбор бактериальных штаммов, устойчивых к окислительному стрессу. А такими оказались как раз лактобациллы, выделяющие провоспалительные цитокины. И наоборот, вытеснялись из популяции «хорошие» штаммы L. reuteri — продуценты противовоспалительных веществ [8].

Как уже упоминалось, анализ кишечного микробиома выявил резкое уменьшение доли Bacteroidetes и увеличение доли Firmicutes у мышей с наследственным ожирением по сравнению с обычными мышами [9]. Такие же изменения нередко наблюдали и у людей: в одном исследовании 12 пациентов с ожирением отличались от контрольной группы худых сниженным содержанием бактерий Bacteroidetes и повышенным — Firmicutes. Затем пациентов перевели на низкокалорийную диету (питание с ограничением жиров и углеводов) и в течение года следили за изменением состава их кишечной микрофлоры. Оказалось, что диета значительно сокращала численность Firmicutes и повышала долю Bacteroidetes, но самое главное — эти изменения коррелировали со степенью снижения массы тела [9]. Тем не менее взаимосвязь индекса массы тела с пропорцией Bacteroidetes/ Firmicutes пока нельзя назвать доказанной [10].

Изменения обмена веществ

В рамках проекта MetaHIT, посвященного изучению кишечного метагенома, то есть совокупности геномов всех обитателей кишечника, было обследовано 124 европейца [11]. Суммарное количество генов кишечного микробиома в 150 раз (!) превышало количество генов человека. Но стоит отметить, что избыток жирной пищи вел к сокращению бактериального разнообразия: у тучных людей было в среднем на шесть видов бактерий меньше, чем у лиц с нормальной массой тела. Результаты метагеномного анализа разделили участников эксперимента на две группы: носителей «малого генома» (low gene count) и носителей «большого генома» (high gene count). Малый геном — это метагеном, в котором относительно мало генов различных видов бактерий: разница между «малым» и «большим» геномами по количеству генов достигала в среднем 40%. У большинства лиц с бедным кишечным метагеномом преобладали Bacteroides, а с богатым — Methanobrevibacter. При этом две описанные категории людей сильно различались представленностью в их микробиоте групп, формирующих провоспалительный (Bacteroides, Ruminococcus gnavus) или противовоспалительный (Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia inulinivorans) фон. Первых гораздо чаще находили у лиц с бедным метагеномом.

Результаты проекта MetaHIT однозначно говорят о том, что обилие кишечной микрофлоры человека коррелирует с его метаболическими маркерами, при этом гены бактерий играют чуть ли не бóльшую роль в патогенезе ожирения, чем наши собственные.

Среди обладателей «малого генома» (23% от всех участников) было больше людей с избыточным весом. Для этой группы в целом были характерны нарушения в ответе тканей на действие инсулина, что вело к повышению его концентрации в крови. У таких людей выявлялось и статистически достоверное снижение содержания так называемого «хорошего холестерина» — липопротеинов высокой плотности, переносящих холестерин от различных тканей к печени для дальнейшей трансформации и утилизации. Также отмечалась тенденция к повышению в крови уровня триглицеридов, свободных жирных кислот и гормона лептина, высокие концентрации которого рассматриваются как независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых патологий и тромбозов. (К основным факторам риска относят также специфические варианты липидного профиля, высокое артериальное давление, хронический воспалительный фон и курение.)

В ряде исследований показано, что у людей, в рационе которых преобладают растительные компоненты, в микробиоме доминируют бактерии, расщепляющие полисахариды, — а это как раз представители типа Bacteroidetes, часть которых защищает хозяина от развития локального и системного воспаления. В то же время у любителей растительной пищи снижается количество фирмикутов, а также энтеробактерий, которых нередко называют «патобионтами»: они способны создавать воспалительную среду благодаря липополисахариду своей внешней мембраны и повышению проницаемости кишечного эпителия, что ведет к масштабному проникновению молекул липополисахарида в кровоток и провокации метаболической эндотоксемии, а возможно, и тяги к регулярному перееданию. Кстати, именно так развиваются события на фоне высокожировой диеты. Вегетарианский же рацион, напротив, большинство исследований связывает со сниженным риском развития метаболического синдрома и связанных с ним «болезней цивилизации» [7].

Активное разложение растительной клетчатки соответствующими бактериями толстого кишечника ведет к образованию моносахаридов и короткоцепочечных жирных кислот (КЖК). Последние — особенно масляная кислота — необходимы не только кишечной микрофлоре, но и макроорганизму. Например, они снижают рН кишечного содержимого, вытесняя тем самым из сообщества ряд патобионтов, а главное — обеспечивают энергией энтероциты, защищают их от онкотрансформации и подавляют воспалительные сигнальные пути. Но и здесь не всё так однозначно: с одной стороны, избыток КЖК может усиливать липогенез и потому способствовать развитию ожирения, с другой — в некоторых работах показано благоприятное влияние КЖК на липидный профиль и уровень глюкозы крови. Это позитивное влияние может быть опосредовано связыванием КЖК с клеточными рецепторами, сопряженными с G-белком, — GPR41 и GPR43, — что влечет за собой гормональные изменения, приводящие к ощущению сытости и повышению чувствительности тканей к инсулину. В целом, на последствия продукции микрофлорой больших количеств КЖК влияет масса факторов — от типа и количества пищевого «сырья» до вариаций в бактериальном составе, заложенных еще на ранних этапах развития организма . С другой стороны, пищевые волокна предупреждают метаболические нарушения и независимо от состава микрофлоры. Более того, профилактический эффект преимущественно растительной диеты относительно развития атеросклероза показали исследования, связанные с биотрансформацией L-карнитина: именно некоторые кишечные бактерии, причем вполне полезные с других точек зрения, превращают содержащийся в красном мясе L-карнитин в атерогенные вещества [7], [12].

Кишечные бактерии способны снижать уровень триглицеридов в крови, улучшать глюкозный и липидный метаболизм также за счет непосредственного участия в циркуляции желчных кислот, а уменьшать жировые запасы — путем активации уже упоминавшегося ингибитора липопротеинлипазы [10]. Но пока сложно делать какие-то выводы: слишком уж противоречивы иногда результаты экспериментов. Составить представление о противоречиях и их причинах, а главное — о возможных механизмах, связывающих деятельность микробиоты с метаболизмом хозяина, поможет новый обзор [10].

Роль микрофлоры в развитии СД 1-го и 2-го типов

Лечение и профилактика СД 2-го типа тесно связаны с нормализацией веса. А она требует изменения характера питания (соотношения макро- и микронутриентов) в сочетании с увеличением физической активности: то есть важно создать условия некоторого энергетического дефицита, когда калорий тратится больше, чем поступает [14]. И хотя роль микробиоценоза кишечника в регуляции энергетического обмена ясна не до конца, уже сейчас понятно, что воздействие на микрофлору определенно может способствовать устранению ожирения и компенсации СД 2-го типа.

И, как ни странно, подобное воздействие способно переломить и тревожную ситуацию с заболеванием, в корне отличающимся патогенетически, — СД 1-го типа. Это аутоиммунное заболевание, связанное с агрессией Т-лимфоцитов против β-клеток поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин. Если в случае СД 2-го типа повышение уровня глюкозы в крови происходит вследствие нечувствительности тканей к инсулину (которая мешает клеткам усваивать глюкозу), то при СД 1-го типа просто не хватает самогό инсулина. Для развития этого заболевания требуется стечение ряда обстоятельств — генетических и средовых, а в числе последних, как оказалось, огромную роль играют перестройки кишечного микробиома. Нормофлора кишечника сразу после заселения тренирует иммунную систему хозяина, чтобы та различала своих и чужих, бурно реагировала на чужих, но вовремя останавливалась [13]. Видимо, при СД 1-го типа что-то в этой цепочке ломается.

В одном из экспериментов с крысами, предрасположенными к СД 1-го типа, выявили различия в составе кишечной микрофлоры у животных с уже развившимся диабетом и без него [15]. У последних обнаружили более низкое содержание, как ни странно, представителей типа Bacteroidetes — того, что в ряде исследований от метаболических расстройств, скорее, защищал. Но, как мы знаем, эффекты бактерий радикально разнятся не то что от типа к типу, а даже от штамма к штамму... Применение антибиотиков у этих крыс предотвращало развитие диабета. Исследователи предположили, что изменения кишечной микрофлоры, вызванные приемом антибиотиков, приводят к снижению общей антигенной нагрузки и последующего воспаления, которое может способствовать разрушению β-клеток поджелудочной железы. Однако, как водится, в ряде других экспериментов с животными и людьми эффект антибиотиков (которые, конечно, различались) был обратным [16].

У человеческих детей с СД 1-го типа и здоровых контролей выявили существенную разницу в составе кишечной микробиоты, причем у диабетиков было повышено соотношение Bacteroidetes/Firmicutes и преобладали бактерии, утилизирующие молочную кислоту. У здоровых детей было больше продуцентов масляной кислоты. В целом полагают, что определенные отклонения в составе микрофлоры, происходящие преимущественно в критические периоды онтогенеза (во время эмбриогенеза, рождения, грудного вскармливания и пубертата) способствуют усилению провоспалительной сигнализации со всеми вытекающими иммунными последствиями [16]. Возможно, что из-за сопутствующего нарушения барьерной функции кишечного эпителия выходящие в кровоток и проникающие в панкреатические лимфоузлы бактериальные антигены взаимодействуют с рецепторами NOD2 и провоцируют Т-клетки на атаку панкреатических β-клеток [17].

Таким образом, полученные к настоящему моменту данные создают основу для дальнейшего изучения роли кишечной микрофлоры в механизмах развития ожирения и сахарного диабета 1-го и 2-го типов, а также указывают на возможность профилактики и лечения этих патологий новыми способами — с помощью коррекции нашего микробиома.

  1. Иммуностимулирующие филаментные бактерии: наконец-то они приручены!;
  2. Микрофлора желудочно-кишечного тракта. Сайт «Пропионикс»;
  3. Олескин А.В. (2009). Нейрохимия, симбиотическая микрофлора и питание (биополитический подход). Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 1, 8–16;
  4. Спокоен как GABA;
  5. Dibaise Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A. et al. (2004). The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101 (44), 15718–15723;
  6. Зоопарк в моем животе;
  7. Glick-Bauer M. and Yeh M.-C. (2014). The Health advantage of a vegan diet: exploring the gut microbiota connection. Nutrients. 6 (11), 4822–4838;
  8. Sun J., Qiao Y., Qi C., Jiang W., Xiao H., Shi Y., Le G.W. (2016). High-fat-diet-induced obesity is associated with decreased antiinflammatory Lactobacillus reuteri sensitive to oxidative stress in mouse Peyer’s patches. Nutrition. 32 (2), 265–272;
  9. Ley R.E., Bдckhed F., Turnbaugh P.J., Lozupone C.A., Knight R.D., Gordon J.I. (2005). Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 11070–11075;
  10. Khan M.J., Gerasimidis K., Edwards C.A., Shaikh M.G. (2016). Role of gut microbiota in the aetiology of obesity: proposed mechanisms and review of the literature. J. Obes. 2016, 7353642;
  11. Final Report Summary — METAHIT (Metagenomics of the Human Intestinal Tract). Сайт Европейской комиссии CORDIS (Community Research and Development Information Service);
  12. Koeth R.A., Levison B.S., Culley M.K., Buffa J.A., Wang Z., Gregory J.C. et al. (2014). γ-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO. Cell Metab. 20 (5), 799–812;
  13. Микробиом кишечника: мир внутри нас;
  14. Korner J. and Leibel R.I. (2003). To eat or not to eat — how the gut talks to the brain. N. Engl. J. Med. 349, 926–928;
  15. Brugman S., Klatter F.A., Visser J.T., Wildeboer-Veloo A.C., Harmsen H.J., Rozing J., Bos N.A. (2006). Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio-breeding diabetes-prone rat: is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes? Diabetologia. 49, 2105–2108;
  16. Paun A., Yau C., Danska J.S. (2016). Immune recognition and response to the intestinal microbiome in type 1 diabetes. J. Autoimmun. 71, 10–18;
  17. Costa F.R., Françozo M.C., de Oliveira G.G., Ignacio A., Castoldi A., Zamboni D.S. et al. (2016). Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset. J. Exp. Med. 213 (7), 1223–1239.

biomolecula.ru

vvk: Мозг-кишечник 7: введение в кишечный микробиом

На пути к оптимуму (предисловие vvk)

Многие, знающие меня лично, заметили, что моё физическое состояние существенно изменилось в лучшую сторону за последний год. Многие знают, что я соблюдаю специфический режим питания и занимаюсь холодными процедурами. Некоторые люди интересуются, почему я это делаю и как это всё работает.

Я начал движение к оптимуму с книги Тима Ферриса 4-hourbody и концепции "slow carbs". К сожалению, 4-hourbody содержит много ложных предположений, основанных на недостатке знаний, и я надеюсь Феррис её перепишет через какое-то время.

Через некоторое время я наткнулся на сайт американского нейрохирурга Jack Kruse, и после прочтения первой же статьи стало понятно: это кладезь знаний и путеводитель по миру современных исследований и открытий. У него описано множество аспектов биохимии и физиологии, много ответов на вопросы типа "почему надо делать так", он выстраивает связи между аспектами функционирования различных систем организма, влиянием внешней среды, что позволяет постепенно осознавать сложную биомашину под названием "человек".

У меня в принципе много интересующихся знакомых, которым так же были бы интересны эти материалы, но у многих проблемы с английским языком, поэтому они не осмеливаются читать то, что читаю я. Хотя, по-моему, при наличии желания улучшить себя, наличие таких материалов - отличный мотиватор к изучению английского языка.

В общем, я решил постепенно делать переводы или конспекты статей, чтобы поделиться этими знаниями с другими, и чтобы в дополнение к моим устным рассказам у них была возможность более вдумчиво почитать статьи.

Что контролирует наш внешний вид и композицию тела?

В человеческой физиологии, во рту и кишечнике помимо бактерий задействованы и два других домена (надцарства) микробной жизни. Археи, грибы эукариоты и, возможно, простейшие, вероятно играют некоторую пока еще неопределенную роль в поддержании оптимального здоровья. Человеческие рот и кишечник являются котлом, битком набитым микробной жизнью, которая покрывает такие интимные жизненно важные ткани, как наши зубы и кишечник, которые т.о. остаются открытыми для нашей текущей среды. Человека более нельзя рассматривать только как результат слияния двух его родительских клеток. Исследования последних 15 лет, сдвигающие парадигмы, показали способность микробного метаболизма кишечника существенно менять состояния здоровья и болезней. Сегодня мы обсудим, каким образом беременность и ожирение очень тесно связаны между собой, но всё же отличаются из-за гормональных скачков, присутствующих в том и другом состоянии. Эта гормональная разница - всё, что отделяет нормальное физиологическое состояние (беременность) от состояния неолитического заболевания (ожирение). В связи с этим новым знанием, теперь я признаю, что современный человек является киборгоподобным "суперорганизмом", колонизированным огромным разнообразием микро-жизни, которая может позитивно и негативно влиять на ход его здоровья и благополучия. Понимание анатомии и физиологии в учебниках часто просто не дотягивает до цельной картины человеческого метаболизма. Он сложен и связан с современной эпигенетикой, и это в конечном итоге определяет "наш вид и композицию тела".

Лептиновая связь кишечной флоры с ожирением

Ожирение можно рассматривать как воспалительное заболевание мозга. Вас может удивить, где оно начинается. Оно начинается в кишечной флоре. Как это происходит? Прочитайте эту ссылку. Липополисахариды (LPS), находящиеся в клеточных мембранах некоторых бактерий, являются токсинами. С повышением LPS наблюдается повышение уровня лептина в крови. С момента, когда он становится достаточно высок, это стимулирует SOCS3-сигнализацию в гипоталамусе и лептинорезистентность. Похоже, имеющие избыточный вес физиологически защищают его, после того, как он образовался. Во многих моделях диетически-индуцированного ожирения у млекопитающих лептинорезистентность начально проявляется в рамках сигнализации блуждающего нерва в area postrema. Это притупляет насыщающее действие инкретиновых гормонов центрально, и вызывает низкие уровни допамина в мозгу. Эти вещи, вместе с вызванной бактериями SOCS3-сигнализацией, вовлечены в этиологию человеческого ожирения. У людей, пищевые жиры и фруктоза системно повышают липополисахариды, тогда как пищевая глюкоза существенно активирует SOCS3-сигнализацию. Белок же не затрагивает SOCS3, поэтому он и является ключевым компонентом рецепта починки лептиновой регуляции.

Это означает, что микрофлора кишечника напрямую может индуцировать устойчивость к лептину и быть причиной ожирения. Бактериальные липополисахариды так же повышают уровень триглицеридов в крови, как и рафинированные пищевые сахара и растительные масла, применяемые в большинстве западных диет. Обе эти вещи - принципиальные причины лептинорезистентности на уровне гематоэнцефалического барьера возле гипоталамуса. Так же, чётко установлено, что поедание диеты с высоким содержанием рафинированных углеводов с или без комбинирования их с растительными маслами уменьшает и кол-во видов, и размер популяций кишечных бактерий, и эти изменения способствуют доминированию бактерий, вызывающих воспаление на уровне гематоэнцефалического барьера, за счёт увеличения SOCS3-сигнализации.

Не гикам: низкое кол-во видов и популяций бактерий наступает у людей, которые едят много обработанной еды и растительных масел. Это ведёт к запорам и твёрдому стулу, как мы видим в классах 1 и 2 бристольской шкалы стула.

Каково предназначение кишечной микрофлоры у людей?

Ранее в серии мозг-кишечник мы фокусировались на мозговой части уравнения. Сегодня мы начнём работать над другой частью уравнения, где расположен кишечник. Мы поговорим о кишечной микрофлоре. Передовым ключевым вопросом для врачей и учёных сегодня является выяснение предназначения кишечной микрофлоры. В мозг-кишечник 1 и два, я сделал предположение, что микрофлора - это крупье нашего казино, который перемешивает колоду генов, которые мы собираем от вирусов. Так же, судя по всему, микрофлора помогает в представлении этих вирусных компонентов иммунной системе, они нейтрализуются и становятся менее вирулентными, таким образом мы можем приспособить их запасные части в наш геном для дальнейшего использования при подходящем случае, когда мы испытаем геномную и эпигеномную потребность.

Эти вирусные гены - "человеческий мусорный двор" для создания новых генов. Из работы Барбары МакКлинток мы знаем, что эти собранные гены затем систематически и целенаправленно вставляются в части генома, где мы имеем наибольшие геномные и эпигеномные потребности, основанные на стрессах, с которыми сталкивается организм в его текущей среде. Человеческое тело состоит из 1 триллиона клеток (грубо округляя). Кишечная микрофлора - это около 100 триллионов! А ещё несколько лет назад предполагалось 10 триллионов. Это значит, что мы имеем в 100 раз больше бактерий в кишечнике, чем есть клеток во всём теле. Что это может означать? Когда вы в процессе познания, вы всегда хотите задать действительно хорошие вопросы, и стараться избегать старых ответов, ведущих в тупик. Таким образом сегодняшний блог задаёт этот вопрос: "каково предназначение кишечной микрофлоры"? Несомненно, это обширный вопрос, но давайте рассмотрим его.

Когда мы рассматриваем не-пищеварительную пользу, она может быть грубо поделена на две большие области:

  1. Гомеостаз кишечника.
  2. Модуляция иммунной системы.

Что сейчас становится ясно врачам и ученым, это то, что человеческие существа действительно киборго-подобные создания. Наш геном и вещи, которые делают нас, людей, уникальными, состоят из большого количества ретротранспозонов от вирусов, и бактерии в нашем кишечнике действительно переводят эту концепцию на новый уровень, как мы исследовали это в мозг-кишечник 2. Технически, мы являемся "супер-организмами". В результате этой совместной эволюции, длина нашего кишечника сократилась по сравнению с нашими непосредственными предками, и экология наших кишечных бактерий стала довольно сложной, чтобы компенсировать это изменение длины для облегчения диетических изменений, которые мы наблюдали в восточно-африканской зоне рифта, позволивших сделать человеческий мозг. Эти эволюционные ходы также значительно улучшили способность нашей иммунной системы представлять антигены нашей руке клеточного иммунитета, чтобы лучше защищать нас от экологии, в которой оказались переходные обезьяны. Мы исследовали это в мозг-кишечник 5 в некоторых деталях. Должно было пройти значительное расширение иммунной системы из-за того, как мы эволюционировали с помощью вирусов и бактерий на пути к нашей человечности. И вновь использование энергии разнообразия бактерий наших позвоночных предков внутри нашего кишечника позволило нам переваривать больше новых источников пищи, которые мы использовали в качестве топлива для плана строительства человеческого мозга. Эта диета называется эпи-палео Rx.

У 99% взрослых в кишечной микробиоте преобладают два типа бактерий - Bacteroides и Фирмикуты. У детей, которые находятся на грудном кормлении, микробиота радикально отличается: в первые несколько месяцев пост-натальной жизни доминируют бифидобактерии и лактобактерии. Это продолжается до перехода на твёрдую пищу, после чего происходит переход на взрослый вариант микрофлоры. Более того, человеческая микробиота эволюционирует в процессе человеческой жизни.

Свежие исследования показывают, что тип родов (естественные или кесарево), вес при рождении, кормление грудью и диета - всё это влияет на то, какие микробы колонизируют стерильный кишечник новорожденного. Т.о., раннее колонизационное окно младенца средо-зависимо (эпигенетика). В течение примерно 100-300 дней микрофлора трансформируется в более "взрослый" тип, указанный выше.

Похож ли наш кишечник на доску "Монополии"? Кишечная "недвижимость"

На протяжении пищеварительного тракта имеется градиент иммунных тканей, кислотностей, различна скорость транзита. Всё это влияет на состав микробиоты. Похоже на доску "Монополии", где некоторые места очень отличаются свойствами. Например, в желудке доминируют протеобактерии, а вот в дистальном отделе (прямая кишка) Фирмикуты и Bacteroides (которые едва-едва детектируются в верхней части пищеварительного тракта) становятся доминирующими. Весьма вероятно, что такие переходы опосредованы эпигенетикой и влиянием хоста (синтезом антимикробных пептидов), хотя точные физиологические и иммунологические механизмы ещё не были очерчены современной наукой, но мы знаем, что это происходит в состоянии здоровья и болезни.

Композиция микробиоты, как минимум в дистальном отделе, эволюционно древняя - доминирование Bacteroides и Фирмикутов обнаружено среди всех млекопитающих. Это означает, что эта находка хорошо законсервирована в ветви млекопитающих по весомой эволюционной причине. У человека парасимпатическая нервная система контролирует соединения между кишечником и мозгом. На каждом конце этого канала две специализированных мембраны контролируют оптимальное здоровье среды как мозга так и кишечника. Полисмен этой системы - vagus nerve, который является 10-м черепным нервом. Дистальный отдел кишечника не иннервирован этим нервом, тогда как весь остальной кишечник - да. Это означает, что дистальный кишечник не имеет прямой связи с мозгом. Вот почему множество неолитических болезней происходит в этой области. Прямое соединение мозга с 90% кишечника означает, что мозг напрямую участвует в мониторинге микробио-коктейля.

Я упоминал ранее в этой серии, что я считаю, что имела место массивная ко-эволюция кишечной микрофлоры одновременно с иммунной системой хозяина. Я считаю, что это приспособление позволило физиологии хоста стать оптимизированной для выживания некоторых бактериальных родов по отношению к другим, но на сегодняшний день пока нет прямых научных доказательств этого эффекта, насколько я знаю. Открытия, делаемые в лабораторных исследованиях на людях, настойчиво указывают в этом направлении.

Микробиота и прогестерон

Судя по всему, вопрос выживаемости бактерий так же непосредственно связан с репродуктивными способностями у людей. У женщин кишечный микробиом меняется по мере развития беременности, становясь ближе к тому, который наблюдается у людей, близких к диабету. В настоящее время представляется, что у беременных имеется специальная микробиота, которая развивается в первые 5 месяцев беременности, позволяющая набирать вес, при этом без развития диабета (при нормальной беременности). Причина отсутствия развития диабета - высокие уровни прогестерона (за счёт плаценты, если она хорошо функционирует), тогда как уровень кортизола остаётся ровным или пониженным. Это так для большинства нормальных беременностей, однако в современном мире из-за большего возраста женщины при зачатии, случаи бесплодия и ожирения взлетают ввысь, так как эти переключатели больше не работают хорошо. Многие женщины с ожирением, бесплодием, и в возрасте к моменту беременности уже имеют низкий уровень прогестерона и высокий уровень кортизола и это меняет кишечную флору в пользу пособничества ожирению по мере развития беременности. Вот почему мы часто наблюдаем развитие гестационных диабетов у женщин с низким уровнем прогестерона, по мере того как их плод растёт.

Более того, если вы вернётесь назад и перечитаете пункт 12 в мозг-кишечник 5 (ожидайте перевода - vvk), вы увидите, что другой гормон, называемый E3 или эстриол, обладает массивным влиянием на кишечную микробиоту. Поедание сырых или мало готовившихся морепродуктов благоприятно для бактерий, способствующих преобразованию сильных форм эстрогенов (такие как эстрадиол) в слабые (эстриол), таким образом снижая риск развития раковых опухолей как у матери (рак груди), так и у плода. В точности таким образом эпигенетика оказывает прямое действие на плод и мать.

Что отличает метаболический синдром и беременность?

У беременной женщины разнообразие кишечных бактерий уменьшается между первым и третьим триместром, одновременно наблюдается их видовое изменение: значительно увеличивается доля протеобактерий и актинобактерий. Протеобактерии - это большая группа бактерий, включающая широкое разнообразие патогенов, таких как Escherichia, Сальмонеллы, Вибрионы, Helicobacter, и многих других. Актинобактерии - группа грам-позитивных бактерий с высоким гуанин-цитозин составом. Они могут быть наземными или водными.

По иронии судьбы, эти виды так же широко встречаются у людей, страдающих ожирением или имеющих метаболический синдром на фоне сахарного диабета 2-го типа. Протеобактерии - "плохие парни" в научных исследованиях, они ассоциируются с воспалением, повышенными цитокинами и понижением уровня DHEA и прогестерона, а так же они сопричастны к возникновению устойчивости к лептину. Так же они способствуют быстрому развитию высоких уровней кортизола. Помните, что я говорил в блоге гормоны 101 о высоких уровнях кортизола? Высокий уровень кортизола не может поддерживаться вечно, и в конце концов наступит надпочечниковая усталость. Перечитайте этот пост, чтобы понять, что происходит при суб-оптимальной беременности и при ожирении.

Доктор Kjersti Aagaard из Baylor University опубликовал некоторые данные по сравнению вагинальных микробиомов беременных и не-беременных женщин, которые показывают, что у беременных в микробиоме доминируют лактобациллы, которые предотвращают рост зловредных бактерий и способствуют пищеварению. Многие пробиотики имеют в составе лактобациллы, но в слишком малом кол-ве, чтобы оказать немедленную помощь во время состояния болезни и без помощи высокого уровня прогестерона и низкого кортизола. Идеальный путь иметь обе эти ситуации - это иметь оптимальную гормональную панель с уделением пристального внимания циркадианному ритму в световом и диетическом аспекте.

Более того, исследование показывает, что процесс обратим после родов. Выясняется, что сдвиги в микробном разнообразии не затрагивают здоровье матери во время беременности. Их стул (PCR analysis) в третьем триместре содержит больше воспалительных маркеров, чем в первом триместре. Эти тренды остаются явными невзирая на то, была ли женщина перед беременностью в нормальном весе или нет, развился ли диабет, или принимала ли она антибиотики или пробиотики во время беременности. В то же время, микробиота новорожденного имела сходство с материнскими образцами первого триместра. Получается, что кишечное здоровье матери в т.ч. до беременности и её гормональная панель имеют первостепенное значение для развивающегося мозга плода. По моему мнению, эта связь лучше всего объясняет рекордные всплески в аутизме и спектральных расстройствах. В отличие от некоторых, я не верю, что вакцины являются причиной спектральных расстройств. Я считаю, что нужно винить пренатальные гормональные изменения у матерей. Суб-оптимальная циркадианная биология (электромагнитные излучения, свет и диета), вызывающая последовательные изменения кишечной микрофлоры до беременности, имеет первостепенное значение в развитии этих эпигенетических болезней. Это так же означает, что изменения обратимы и могут быть приведены к оптимуму до зачатия, если конечно мать решит стать проактивной и поймёт, насколько важны её решения для формирования оптимального мозга её ребёнка.

Когда исследователи пересадили кишечные бактерии из образца стула мышам, выращенным в стерильных условиях, они обнаружили, что мышь, получившая образцы от третьего триместра, стала толще и выработала инсулинорезистентность, чем мышь, получившая образец от первого триместра. Результат не удивителен, т.к. в литературе уже достаточно данных, что ожирение имеет присущую микробиоту, которая весьма воспалительна и блокирует нормальные кишечные сигналы и в конце концов лептин на уровне гематоэнцефалического барьера.

Реальность такова, что микробиом является фактором, вносящим свой вклад в это изменение. Некоторые из нас считают, что это вообще является основной движущей силой. Возможно, ожирение происходит из-за изменения в сигнализации между кишечным микробиомом и лептиновым рецептором в мозге. Эта связь искусна и очаровательна, и, конечно, то как она связывает гормональные панели вместе, остаётся чем-то, к чему современная медицина совершенно слепа. Вы больше не должны оставаться слепы к этой связи. Она может быть первой критической связью для снижения вашего риска ожирения. Холодовой термогенез помогает уничтожить воспаление, повышая расход энергии, и это тоже меняет кишечную флору.

Оказывается, что во время беременности прямые выбросы гормонов драматически меняют кишечную микробиоту, и эти изменения дают изменения в метаболизме для содействия массивному росту тела и мозга плода. Это значит, что еда и гормоны сотканы из одной ткани, в отношении физиологии. Это звучит устрашающе, как и цитата, которую я сделал в мозг-кишечник 5. В ней говорится, "Думайте о еде как о гормональной информации, а не как о метаболическом топливе. Рассматривайте эпи-палео шаблон в качестве человеческого ракетного топлива для человеческой нервной системы".

Вот ещё один кусочек Одеяла, показывающий, как мозг и кишечник связаны вместе в прекрасном танце, когда совмещены с оптимальной циркадианной биологией.

Вы должны думать о своём кишечном здоровье, это может помочь вам восстановить гормоны, вылечить "плохой мозг" взрослого, или тот, что уже растёт у вас в матке!

Цитаты

  1. Nonaka et al. Effects of LPS on leptin transport across the BBB. Brain Res. 2010 July 1016 (1):58-65
  2. http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=microbes-manipulate-your-mind
  3. http://www.dovepress.com/comparison-with-ancestral-diets-suggests-dense-acellular-carbohydrates-peer-reviewed-article-DMSO
  4. http://www.scientificamerican.com/article.cfm?id=pregnancy-alters-resident-gut-microbes&WT.mc_id=SA_sharetool_Twitter
  5. http://en.wikipedia.org/wiki/Actinobacteria
  6. http://en.wikipedia.org/wiki/Proteobacteria
Please enable JavaScript to view the comments powered by Disqus. blog comments powered by

vvk.pp.ru


Смотрите также